ОСНОВЫ ПРОИЗВОДСТВА НОВОГАЛЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Новогаленовые препараты (Praeparata neogalenica) – максимально очищенные экстракционные пре-параты – это группа фито-препаратов, содержащих в своем составе комплекс действующих веществ в их природном (нативном) состоянии, максимально освобождающих от сопутствующих веществ.
Первым препаратом этой группы был дигипурат, полученный в XIX веке в Германии Готлибом.
Преимуществами таких препаратов являются:
— повышенная стабильность;
— устранение побочного вредного действия;
— возможность применять в виде препаратов для инъекций.
Рассмотрим технологическую схему производства.

Этап I.Подготовка растительного материала и экстрагента (смеси экстрагентов).

Экстрагент подбирается таким образом, чтобы он максимально растворял действующие вещества и минимально сопутствующие. Кроме того экстрагент должен быть адсорбентом.
Ассортимент экстрагентов:
— вода;
— водные растворы кислот, щелочей, солей;
— этиловый спирт различной концентрации;
— смеси растворителей (хлороформ или хлористый метилен с этанолом 25:5)

Этап II.Экстракция

При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированные вытяжки без использования дополнительных технологических стадий (упаривание).
Методы экстрагирования:
— противоточная экстракция;
— мацерация с циркуляцией экстрагента;
— мацерация с перемешиванием (с мешалками);
— циркуляционная экстракция (Сокслет);
— дробная мацерация по принципу противотока (с делением сырья на части);
— вихревая экстракция (быстроходные мешалки);
— экстракция методом перколяции.
Раньше метод мацерации или настаивания (от лат. Maceratio – вымачивание) был широко распро-странен для получения настоек. В настоящее время его применение постепенно сокращается, потому что при экстрагировании этим методом трудно достигнуть полноты извлечения лекарственных ве-ществ из растительного материала.
Мацерация проводится следующим образом. Измельченное сырье с предписанным количеством экс-трагента загружают в мацерационный бак и настаивают при температуре 15-20°С, периодически пе-ремешивая. Если специально не оговорены сроки, то настаивание проводят в течение 7 суток.
После настаивания вытяжку сливают, остаток отжимают, отжатую вытяжку промывают небольшим коли-чеством экстрагента, снова отжимают, отжатую вытяжку добавляют к слитой первоначально, после чего объединенную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого объема.
Данный метод малоэффективен – протекает медленно, сырье полностью не истощается. С целью ин-тенсификации экстрагирования материала процесс проводят с использованием дробной мацерации (ремацерации), мацерации с принудительной циркуляцией экстрагента, вихревой экстракции (тербо-экстракции), ультразвука и др.
Ремацерация или дробная мацерация с делением на части экстрагента или сырья и экстрагента. При этом общее количество экстрагента делят на 3-4 части и последовательно настаивают сырье с первой частью экстрагента, затем со второй, третьей и четвертой, каждый раз сливая вытяжку. Время на-стаивания зависит от свойств растительного материала. Такое проведение процесса экстрагирования позволяет при меньших затратах времени полнее истощить сырье, так как постоянно поддерживает-ся высокая разность концентраций в сырье и экстрагенте.
Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента. Проводится в мацерационном баке (1) с ложным (перфорированным) дном (2) на которое укладывают фильтрующий материал (3). Экстра-гент, отделенный от сырья ложным дном, с помощью насоса (4) прокачивается через сырье до дос-тижения равновесной концентрации.

Мацерационный бак с циркуляцией экстрагента
При этом время настаивания сокращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией экстрагента проводят также дробную мацерацию. В этом случае дос-тигается более полное истощение сырья при том же расходе экстрагента.
Вихревая экстракция или турбоэкстракция основана на вихревом, очень интенсивном перемешива-нии сырья и экстрагента при одновременном измельчении сырья. Турбинная мешалка вращается со скоростью 8000-13000 об/мин. Время экстракции сокращается до 10 мин, настойки получаются стандартными.
ПЕРКОЛЯЦИЯ 

 Перколяция (от лат. рercolatio – “процеживание через…”), т.е. процеживание экстрагента через растительный материал с целью извлечения растворимых в экстрагенте веществ.
Процесс проводится в емкостях различной конструкции, называемых перколяторами-экстракторами.

Перколяторы-экстракторы
Они могут быть цилиндрической (а, в) или конической (б) формы (рис. 1.3), с паровой рубашкой (в) или без нее, опрокидывающиеся и саморазгружающиеся, изготовленые из нержавеющей стали, аллюминия, луженной меди и других материалов . В нижней части перколятора имеется ложное дно (перфорированная сетка) (1), на которое помещают фильтрующий материал (2) (мешковина, полотно и др.) и загружают сырье. Цилиндрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья, конические – обеспечивают более равномерное экстрагирование.
Перколяторы-экстракторы

Серия итальянских экстракторов Timatic

Метод перколяции включает три последовательно протекающие стадии: намачивание сырья (набухание сырья), настаивание, собственно перколяция.
Намачивание (набухание) проводится вне перколятора. Чаще для этого используют мацерационные баки или другие емкости, из которых удобно выгружать замоченное сырье. Для намачивания используют от 50 до 100% экстрагента по отношению к массе сырья. После перемешивания сырье оставляют на 4-5 часов в закрытой емкости. За это время экстрагент проникает между частичками растительного материала и внутрь клеток, сырье набухает, увеличиваясь в объеме. При этом происходит растворение действующих веществ внутри клетки.
В производственных условиях намачивание может быть совмещено с настаиванием, но если сырье способно сильно набухать, стадию намачивания обязательно проводят в отдельной емкости, так как вследствие большого увеличения объема материала в перколяторе оно может сильно спрессовывать-ся и вообще не пропустить экстрагент.
Настаивание – вторая стадия процесса перколяции. Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ложное дно с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим материалом, прижимают перфорированным диском и за-ливают экстрагентом так чтобы максимально вытеснить воздух. Возможна загрузка материала в мешок из фильтрующего материала, заполняющего весь объем перколятора. В верхней части мешок завязывают и кладут груз. Сырье заливают экстрагентом до образования «зеркала», высота слоя, которого над сырьем должен быть около 30-40 мм, и проводят настаивание 24-48 часов, время, в течение которого будет достигнута равновесная концентрация. Для многих видов сырья время настаивания может быть сокращено.
Собственно перколяция – непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. При этом слив перколята и одновременная подача сверху экстрагента проводится со скоростью не превышающей 1/24 или 1/48 (для крупных производств) части используемого объема перколятора за 1 час. При этом насыщенная вытяжка вытесняется из растительного материала током свежего экст-рагента и создается разность концентраций экстрагируемых веществ в сырье и экстрагент. Скорость перколяции должна быть такой, чтобы успевала произойти диффузия экстрагируемых веществ в вы-тяжку. При приготовлении настоек перколирование заканчивают получением пяти или десяти объемов (в зависимости от свойств сырья) вытяжки по отношению к массе загруженного сырья.
При получении настоек в промышленности с целью максимальной интенсификации экстрагирования в процесс перколяции вносят изменения. Часто вместо типичного перколирования используют настаивание, циркуляцию и их сочетание.
Схема работы Timatic Mini (двойное действие, принудительная перколяция при помощи второго штока)
A — экстракционная камера
B — активный шток
С — второй шток
D — насос
E — пневматический клапан

Этап III. Концентрирование вытяжки.

Роторный испаритель Strike 202 (Steroglass, Италия)
Из полученного на второй стадии извлечения, экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22 – 1999,83 Н/м2) Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания, охлаждение паров проводят рассолом.
Этап IV. Очистка вытяжки.
Проводится для выделения комплекса действующих веществ, свободного от сопутствующих веществ.
Методы очистки:
— смена растворителя – обратно в отношении полярности;
— денатурация;
— высаливание;
— Спиртоочистка;
— диализ, электродиализ;
— сорбция (различные виды);
— экстракционные методы очистки в системе жидкость-жидкость (при наличии двух несмешивающихся жидкостей).
Смена растворителя: проводится при отгонке экстрагента и добавления к остатку растворителя, имеющего обратную полярность.
Для удаления гидрофобных веществ (хлорофилл, смолы) к остатку добавляют воду. Растворимость гидрофобных веществ понижается и они выпадают в осадок. Его удаляют фильтрованием или центрифугированием.
Для удаления сапонинов к спиртовым извлечениям после отгонки экстрагента добавляют эфир.
Денатурация: процесс необратимого видоизменения белков под воздействием внешних факторов (нагрев, ультразвук). Белки теряют растворимость и образуют осадки.
Высаливание: под действием значительных количеств раствора сильного электролита высокомолекулярные природные соединения (биополимеры: белки, камеди слизи, пектины) выпадают из вытяжек в осадок.
Механизм высаливания состоит в том, что добавляемые анионы и катионы солевого раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера, способствуя их слипанию. Способность к высаливанию наиболее выражена у анионов солей. По силе высаливающего действия анионы и катионы располагаются в следующие ряды убывающей активности:
SO42- >> цитрат — >> ацетат — >> Cl- >> NO3- >> CNS-
Li+ >>> Na+ >>> K+ >>> Pb+ >>> Cs+
 

Эти ряды называются липотропными. Наибольший эффект у лития сульфата. На практике чаще используют натрия сульфат, натрия и аммония хлориды.
Спиртоочистка: этанол является сильногидрофильным веществом. При добавлении его в концентрации не ниже 70% образуется осадок биополимеров. Механизм аналогичен высаливанию электролитами.
Диализ, электродиализ: молекулы биополимеров имеют большие размеры и не могут проходить через полупроницаемые мембраны. В то время как вещества с меньшими размерами свободно проходят через них. Процесс диализа протекает обычно очень медленно. Он может быть ускорен при прохождении электрического тока. Установка для электродиализа состоит из ванны, разделенной полупроницаемыми мембранами на три отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод. В средний отсек наливается вытяжка. Катионы под действием электрического тока двигаются через полупроницаемые перегородки к аноду, анионы – к катоду. Отвод вытяжки очищенных растворов производится непрерывно или периодически.
Сорбция (различные виды):
а) Адсорбция – поглощение вещества на поверхности сорбента: уголь активированный, алюминия оксид, силикагель.
б) Абсорбция – поглощение вещества всем объемом твердого или жидкого сорбента.
в) Хемосорбция – поглощение веществ с образованием химических соединений (ионообменные смолы).
Чаще всего используется адсорбция, т.к. она избирательна и обратима. Сначала сопутствующие или действующие вещества поглощаются твердым сорбентом, а затем происходит выделение поглощенных веществ из адсорбента или их десорбция. Адсорбцию проводят в аппаратах – адсорберах.
Экстракция в системе жидкость-жидкость: При жидкостной экстракции всегда имеются две фазы. В результате взаимодействия экстрагент с исходной жидкостью получают экстракт – раствор извлеченных веществ и рафинат – остаточный исходный раствор с резко уменьшенным количеством извлеченных веществ.
Стадии процесса очистки:
1) Смешивание исходного раствора с экстрагентом для создания между ними тесного контакта.
2) разделение двух несмешивающихся жидких фаз.
3) регенерация экстрагента, т.е. удаление его из экстракта и рафината.
Используют три основных типа экстракторов жидкость жидкостью:
— смесительно-отстойные;
— колонные;
— центробежные.
Наиболее эффективны центробежные экстракторы.
Этап V. Выпаривание; Проводится как при получении густых, сухих экстрактов.Этап VI. Сушка; Проводится как при получении густых, сухих экстрактов.

Этап VII. Стандартизация.

   В подавляющем большинстве настоек определяют содержание действующих веществ химическим (настойки, содержащие алкалоиды, дубильные вещества, эфирные масла, органические кислоты и др.) или биологическим (настойки, содержащие гликозиды сердечной группы и горькие вещества) методом. Если количество действующих веществ в настойках выше установленного предела или большей биологической активности, их разбавляют прибавлением чистого экстрагента или слабо концентрированной настойки. При содержании действующих веществ ниже нормы их укрепляют добавлением более концентрированной настойки.
К общим методам испытания настоек относят: проверку органолептических признаков, количественное определение спирта, экстрактивных веществ, тяжелых металлов, плотность.
Проверка органолептических признаков. Настойки должны быть прозрачными и сохранять вкус и запах тех веществ, котор
Содержание спирта в настойках определяют одним из методов ГФ ХI:
а) дистилляционным;
б) по температуре кипения.
Плотность настоек определяют по методикам ГФ ХI, (вып.1, с.24):
а) с помощью пикнометра;
б) ареометром (денсиметром).
Сухой остаток (экстрактивные вещества) и тяжелые металлы в настойках определяют по ГФ ХI.
Этап VIII Получение лекарственной формы.
После стандартизации, полученное кристаллическое вещество.
1) растворяют в соответствующем растворителе, добавляют консерванты, стабилизаторы. Получают препарат для перорального применения капли, растворы.
2) смешивают со вспомогательными веществами для получения таблеток, гранул, суппозиторий.

Этап IX. Упаковка, маркировка и фасовка

Для каждого из вышеперечисленных этапов производства компания ООО «Аптека-95 Фармацевтическая фирма» предлагает технологические решения, как для небольшого производства, так и для промыленных серий.
Преглашаем Вас посетить сайт нашего официального партнера в области экстракционного оборудования — итальянской компании TIMATIC — timatic.com.ua
 

В статье использованы материалы книги: Чуешов В.И. «Промышленная технология лекарств. 2 том» в 2 томах- НФАУ, 2002
Запись опубликована в рубрике Промышленное оборудование. Добавьте в закладки постоянную ссылку.

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход / Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход / Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход / Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход / Изменить )

Connecting to %s